今年2月上旬，美國總統川普再度宣佈將刪減美國國立衛生研究院（簡稱NIH）7%的預算，約為30億美金，同時表示將編列2億美金的預算挹注於通用流感疫苗（universal vaccine）的開發1。事實上，根據美國疾病控制與預防中心（簡稱CDC）數據，從2019年10月至2020年2月中，美國已有將近50萬人因流感住院，其中造成高達41,000人死亡，嚴重程度遠超過目前的新型冠狀病毒疫情。然而，什麼是通用流感疫苗？為何需要？目前開發通用流感疫苗的主要公司有哪些？本文利用InQuartik(孚創公司)的Patentcloud專利智能平台進行專利數據分析，並對目前通用流感疫苗發展現況做一次詳盡介紹。
為何需要通用流感疫苗？
由於流感病毒（influenza virus）的表面抗原具備高度變異性，其變異可能透過本身的高突變率，或當病毒在不同宿主間交叉感染時，和其他動物，如鳥類、豬等，的流感病毒發生基因互換。改變後的病毒對於我們的免疫系統就像是全新的病毒一樣，這就是為什麼今年得了流感後明年還是可能再得的原因。
目前針對季節性流感（seasonal flu）疫苗的現行方案，WHO每年會根據前一年流行的病毒株對隔年流行的病毒做預測，提出三到四種最可能的病毒樣貌建議，疫苗公司再依據WHO的「猜測」製作針對這三到四種病毒的減毒病毒（attenuated virus）疫苗。由於自然界中不可控制因素太多，要精准的預測病毒幾乎不可能，根據CDC統計，現行流感疫苗每年平均的有效性大約只有40-60%，其效益不甚理想。
除了季節性流感，病毒變異可能使原本不會感染人的流感病毒，如豬流感，突然獲得感染人的能力，人類很可能對這樣的病毒完全沒有抵抗力，一但發生疫情往往難以控制，例如1918年曾發生過的西班牙流感，當時造成全球5千萬至1億人死亡（當時世界人口17億人）。
基於上述原因，自1990年代後期許多學者及生技公司試圖開發能夠一次對所有的流感病毒株達到免疫效果的通用流感疫苗，經過20年來多家公司前仆後繼的嘗試，如今已逐漸現出曙光。我們利用專利雲Patent Vault資料庫分析搭配公開訊息，盤點最具潛力的8個通用流感疫苗開發公司，包含BiondVax、Osivax、FluGen、Vivaldi Biosciences、Blue Water Vaccines、Emergex Vaccines、Vaccitech及Distributed Bio，以下我們針對上述公司的發展進度、技術方案及專利佈局情形進行解析，帶讀者們深入瞭解這個極具潛力的通用流感疫苗產業現況。
目前各家公司開發通用流感疫苗所使用的技術方案，大略上可區分為重組蛋白次單元疫苗（recombinant subunit vaccine）、活體減毒病毒（live attenuated virus）疫苗、以及類病毒顆粒（virus-like particle，簡稱VLP）疫苗。
重組蛋白次單元疫苗指的是利用含有完整或部分病毒抗原的重組蛋白質，由於主要成分是純化過的蛋白質，不帶有病毒核酸，因此不具有病毒感染的風險，對人體相對安全。通用流感疫苗採用重組蛋白次單元疫苗的公司包括BiondVax、Osivax、Emergex Vaccines及Distributed Bio。
BiondVax
由於流感病毒的高變異性，要在單一個病毒的抗原上找到於不同病毒株間不容易發生變異的保守區域（conserved region），同時還要能引發夠強的免疫反應，有其難度。因此，根據BiondVax的專利申請內容，其技術方案採用一種較為複雜的設計，是在病毒的HA(hemagglutinin)、NP(nucleoprotein)及M1(matrix protein 1)3種病毒抗原上定義出共9個保守區域，再從這9個保守區域中挑選多個抗原決定位(epitopes)，將這些抗原決定位以多次重複的方式排列成一個長串的重組蛋白，試圖借由使用多個不同病毒抗原的多個抗原決定位，使所產生的免疫效果足以涵蓋各種流感病毒株。
BiondVax的M-001為目前最早進入第三期臨床試驗的通用流感疫苗，該試驗於2018年啓動，預計於今年完成收案。其最初的臨床試驗從2009年開始，於2008年已有相關專利申請，並持續申請至今，其專利申請態樣以疫苗組合物為主。
Osivax
有別於BiondVax，Osivax的疫苗設計使用單一種的病毒抗原，並利用其關鍵OligoDOM技術增強疫苗的免疫反應。OligoDOM技術是以7個病毒NP(nucleoprotein)抗原聚合成奈米微粒，每一個NP抗原額外具有帶正電的勝肽，可使抗原奈米微粒更容易進入樹突細胞，因而達到促進CD8+ T細胞免疫反應的效果。Osivax技術方案的特別之處在於其奈米微粒設計，讓OVX836雖然為重組蛋白疫苗，卻和減毒病毒一樣也具有能以鼻噴劑方式接種的特性。Osivax的通用流感疫苗OVX836注射劑型正在進行二期臨床試驗，同時還有鼻噴劑型的一期臨床試驗同步進行中。
Osivax為法國藥廠IMAXIO於2017年spin-off的子公司。Osivax目前已公開的專利組合皆從IMAXIO繼授而來，專利為2公司共同持有，其專利組合內容主要為運用其OligoDOM技術的疫苗組合物及其使用方法。
Emergex Vaccines
Emergex Vaccines的通用流感疫苗目前尚未進入臨床階段。該公司的核心技術為其MHC-class I CD8+ T細胞配體文庫（MHC class I CD8+ T-cell ligandome library）技術平台，掌握了各種具有刺激CD8+ T細胞特性的病毒勝肽片段。Emergex Vaccines將其應用於開發流感病毒、黃熱病毒（如登革病毒、茲卡病毒）、絲狀病毒（如依波拉病毒）等不同病毒屬的通用疫苗。
針對通用流感病毒疫苗的專利保護，Emergex Vaccines申請了有關使用同時包含病毒CD8+ T細胞抗原決定位及病毒B細胞抗原決定位的流感疫苗。此外，其專利中亦涵蓋該公司的量子尺寸奈米團簇載藥技術（quantum-size nanocluster delivery system）。然而，截至本文撰寫的時間，Emergex Vaccines尚無已獲證專利。
Distributed Bio
有別於其他疫苗開發公司，Distributed Bio的核心能力在於其生物資訊的演算法技術，該公司將其演算能力運用在多種應用，包含通用流感疫苗、通用蛇毒血清、人源抗體文庫等。其發展中的通用流感疫苗是該公司以演算法從6500種的流感病毒HA抗原的三級結構（tertiary structure）中，找到相似度高達96%的保守區域，再針對該保守區域設計成通用疫苗。根據其專利申請內容，其通用疫苗是利用來自6個以上不同病毒株的HA抗原，其中這些不同病毒株的抗原彼此具有共通的三級結構抗原決定位，並透過控制各種抗原的比例，使各別抗原的濃度不足以引發免疫反應，但其所有共通的抗原決定位加總之濃度足以引發免疫反應。該公司的通用流感疫苗計劃初期成果亮眼，已獲得比爾蓋茲基金會100萬美金的資助，目前處於臨床前試驗階段。
專利佈局策略上，從該公司的專利佈局可發現著重於具有共通的抗原決定位的多抗原疫苗的設計概念及其抗原決定位篩選系統，有別於大部分其他疫苗開發公司專利多著重於使用疫苗的核酸或氨基酸序列，Distributed Bio甚至於專利權範圍中未提到該公司選擇的病毒抗原為何。這樣的申請策略好處在於其專利保護內容涵蓋較上位的概念，因此能取得較大的專利範圍。然而由於其專利範圍在侵權比對時較難直觀判斷，可能在主張專利權時遇到困難，尤其是其抗原決定位篩選系統相關專利，在美國以外沒有證據揭露程序（discovery process）的地區將難以舉證。因此若該公司能同時申請特定抗原序列相關專利，可使其專利保護更為全面。由於本文的分析是基於公開的專利訊息，因此亦有可能該公司已有尚未公開的相關專利申請。
相較於重組蛋白次單元疫苗，使用活體減毒病毒疫苗或類病毒顆粒疫苗的好處在於能夠模擬流感病毒實際感染人體的方式，通常可以產生較強的免疫反應。此外，活體減毒病毒疫苗和類病毒顆粒疫苗若帶有病毒表面抗原，常能夠允許以鼻噴劑方式接種疫苗，比注射接接種更為便利。通用流感疫苗採用活體減毒病毒疫苗的公司包括FluGen及Vivaldi Biosciences；採用類病毒顆粒疫苗的公司包括Vaccitech。
FluGen
FluGen所開發的活體病毒疫苗技術來自威斯康星大學麥迪遜分校（University of Wisconsin-Madison）的Dr. Yoshihiro Kawaoka和Dr. Gabriele Neumann，其M2SR通用流感疫苗以流感病毒做為骨架，然而因為缺少完整的M2（Matrix-2）抗原，因此在一般情況下無法感染人體細胞，目前正在進行二期臨床試驗。
根據FluGen的專利佈局，該公司除了申請有關其帶有M2突變的病毒疫苗之外，亦申請了用於生產該病毒的細胞株。由於因M2SR缺少完整的M2抗原而無法感染人體細胞，FluGen利用可穩定表現流感病毒M2抗原的CHO細胞作為製造病毒的工廠，使M2SR只有在該細胞中能產生具有正常感染及複製能力。此外，其細胞株亦可大量表現ST6GAL 1基因，該基因使細胞表面產生較多的2,6-linked sialic acids，2,6-linked sialic acids為流感病毒進入細胞的關鍵醣分子，數量增加可讓病毒感染細胞時的效率更高。
Vivaldi Biosciences
Vivaldi Biosciences開發的活體病毒疫苗同樣為帶有基因缺陷的流感病毒，其通用流感疫苗deltaFLU帶有NS1（nonstructure protein 1）基因突變。在我們的免疫系統中，干擾素（interferon）是我們用來對抗病毒感染的關鍵免疫刺激因子，而流感病毒的NS1即具有抑制干擾素反應的作用。NS1突變的流感病毒會使流感病毒喪失其抑制干擾素的能力，導致在感染細胞後引發更強的免疫反應。因此根據初步研究結果，Vivaldi Biosciences的deltaFLU不需要佐劑（adjuvant）的輔助即可產生足夠的免疫效果。
從目前公開的專利訊息無法找到Vivaldi Biosciences的相關專利申請。不過從該公司的經營團隊中，我們發現該公司的其中兩位創辦人Dr. Peter Palese、Dr. Adolfo García-Sastre以及該公司的CSO Dr. Thomas Muster皆曾經任職於西奈山伊坎醫學院（Icahn School of Medicine at Mount. Sinai），若以此三人為發明人進行專利檢索，可以找到數百件與NS1基因突變流感病毒疫苗相關的專利，其中大多仍以西奈山伊坎醫學院為專利權人，Vivaldi Biosciences極有可能從西奈山伊坎醫學院取得了相關專利授權。其潛在技術方案包括利用HA、NA和/或NS基因嵌合突變，使病毒株在一般情況下無法正常複製，以及具有多種病毒株HA嵌合而成的抗原，可使引發的免疫效果涵蓋多種流感病毒。
同時，我們也注意到有少部分相關專利之專利權人為BlueSky Vaccines，BlueSky Vaccines主要開發以病毒為載體的癌症疫苗，從公開資訊可知BlueSky Vaccines將其病毒純化相關專利技術授權給Vivaldi Biosciences用於開發其通用流感疫苗，而BlueSky Vaccines的CEO，即為Vivaldi Biosciences的CSO Dr. Thomas Muster。另外，有部分與NS1基因突變流感病毒生產相關的專利由 Ology Bioservices所持有，Ology Bioservices為生物製劑合同定制研發與生產製造的專門公司。透過專利分析，雖然沒有公開訊息，我們亦可對上述公司可能的合作關係略窺一二。
Vaccitech
Vaccitech採用的類病毒顆粒疫苗介於活體減毒病毒和重組次單元疫苗之間，由於不具備完整流感病毒的構造與核酸，因此無法感染人體致病，但同時在結構上具有類似病毒的構造和部分抗原，能用類似病毒感染的方式進入細胞，引發免疫反應。Vaccitech的通用流感病毒VTP-100是以MVA（Modified Vaccinia Ankara）痘病毒載體，同時帶有流感病毒NP及M1抗原，目前正在進行二期臨床試驗。
Vaccitech的VTP-100技術來自牛津大學的詹納研究所（Jenner Institute），根據公開專利訊息，目前相關專利皆由牛津大學持有，不過Vaccitech於2017年亦有申請關於使用酵母菌生產流感病毒HA抗原第一功能區塊（HA1 domain）次單元作為疫苗的相關專利，因此可注意該公司未來是否發展新的通用流感疫苗技術方案。
Blue Water Vaccines
Blue Water Vaccines同樣為技術來自牛津大學的通用疫苗開發公司，目前以該公司為專利權人無法找到相關專利，從公開訊息中也無法得知有關該公司所採用的具體方案。我們根據該公司CSO Dr. Craig Thompson及技術發明人Dr. Sunetra Gupta所發明的專利中，可推測其技術方案是透過演算法找出在流感病毒HA抗原頭部（head region）的至少5個保守的抗原決定位，再將上述保守的抗原決定位設計成重組蛋白次單元疫苗或類病毒顆粒疫苗。Blue Water Vaccines於2019年募得約7百萬美元的種子基金，預計於今年啓動第一期臨床試驗。
以上即我們以通用流感疫苗領域為例，利用專利訊息分析搭配產業公開資訊，針對各家開發通用流感疫苗的公司進行技術方案盤點。透過專利訊息分析能夠幫助我們瞭解特定公司的技術方案、釐清技術發展歷程、彼此間的競合關係，甚至還可以進一步藉由專利佈局國別分析各家公司的市場佈局策略。事實上，專利訊息分析對於我們在做投資標的評估、產品研發、競爭者分析及尋找潛在合作對象時，皆能起到很大的作用，特別是在醫藥領域這樣產品研發過程偏長的技術領域。如想進一步瞭解我們的專利訊息分析方法或本文所討論到之通用流感疫苗盤點內容，歡迎來信與我們聯繫。
1.Taylor, N.P. (11 February 2020). “Trump tries again to reduce NIH budget, spares FDA from cuts”. FierceBiotech.
